波士顿大学斯坦利中心

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简介

Stanlylogo.png斯坦利中心旨在利用最先进的人类遗传分析技术研究精神疾病,来了解疾病机制并识别潜在的生物标志物,从而促进治疗方法研究的推进。

近期研究方向及成果

Gnetics 遗传学

斯坦利中心的遗传学计划有四个主要目标:

1、 找出驱动神经精神疾病的基因

样品采集和数据生成:遗传学计划的持续成功始于样本可用性。过去十年的基因分型和测序工作表明,精神疾病是高度多基因的,数千种适度效应的风险变异散布在整个基因组中。这种遗传结构需要大规模生成和分析遗传数据,并且至关重要的是,所有祖先都有足够的代表来捕获遗传多样性的程度。斯坦利全球神经精神遗传学倡议(Stanley Global)旨在使美国和北欧以外的基因样本收集多样化,这里将对此进行描述。

对于精神疾病的遗传分析,遗传学计划追求三个主要的数据生成活动:基于阵列的基因分型,全外显子组测序(WES)和全基因组测序(WGS)。每种方法都有好处和缺点,主要权衡每个基因组的表征深度和可实现的样本量(给定成本)。

这些努力成功地确定了精神分裂症,双相情感障碍,ADHD,自闭症谱系障碍(ASD)和其他脑部疾病的数百个全基因组显着位点,以及鉴定超过30个驱动ASD的基因,主要是共病智力残疾。

计算方法:虽然样本采集的规模是关键,但大量样本的聚合本身并不能保证成功 - 随着研究规模的不断扩大,新的挑战也随之而来。为了应对这些挑战,遗传学团队正在继续开发更有用和强大的计算工具,以处理所生成的基因组数据的前所未有的规模,并始终致力于与更广泛的社区共享这些开源程序。例如,Hail——一种用于探索和分析遗传数据的开源,可扩展框架,可在线获取,人口基因组结构(Genome STRiP),用于分析基因组结构变异,已被下载超过2000次。此外,该团队还致力于创建新颖的统计方法,使研究人员能够解析未被发现的关联,以深入了解他们如何以及在何处采取行动来助长疾病风险。

2、 确定神经精神疾病的表型结构和与每种疾病相关的中间表型

对常见和罕见变异的遗传分析已经揭示了对精神疾病结构的一些关键见解。在主要的精神疾病中,普遍存在共同的变异危险因素(例如,双相情感障碍和精神分裂症之间),这表明疾病结构不能反映单一的致病过程。

例如,在ASD中,已经清楚地确定,在患有共同发生的神经发育问题(例如智力残疾或癫痫)的情况下,更有可能看到强效作用从头变异。实际上,与自闭症本身相比,在全球发育迟缓中更常见的是产生蛋白质截短的ASD相关的从头突变。然而,最近的研究表明,常见变异对ASD风险的影响具有不同的表型亲和力。具体而言,ASD的常见多基因风险与智力和教育程度呈正相关。这些研究结果表明,ASD等诊断结果的不同遗传风险因素可能通过不同的途径和过程产生这种风险。

基因型与表型分析可以提供对疾病的遗传异质性的洞察,以及与神经精神疾病的不同风味遗传风险最相关的特定行为和认知结果。

3、 将已鉴定的基因置于控制发病机制的途径和网络中

从许多方面来说,遗传风险因素的识别只是为对驱动疾病的生物过程的新见解奠定了基础。斯坦利中心遗传学团队研究了两种从遗传学研究发展到驱动疾病的途径和网络的策略:基因驱动的实验评估和全基因组遗传性分析。

对于基因驱动的实验评估,C4故事的演变特别有启发性。C4受累的遗传病例主要建立在遗传学的剂量反应证据上 - 观察到,在一系列C4等位基因和单倍型中,风险随着C4A表达的增加而升高。这样的剂量 - 反应风险曲线极不可能是虚假的,并且推动了C4的后续生物学表征。

对于通过常见变体分析提名的大多数全基因组显着位点,单个基因的明确鉴定更多是例外而不是规则,因为许多这些基因座不位于蛋白质编码区域内或附近。相比之下,WES研究特别提供了对这些编码区的深入探索,正在继续扩大和增加发现明确与疾病相关的个体基因的能力。遗传学家的责任是尽可能快地了解这些基因。为此,该团队正在构建WES结果浏览器,以提供对WES结果的全局访问。

全基因组遗传力分析提供了另一种方法,通过确定遗传变异的特定类别或注释解释了多少表型变异来提名与疾病相关的途径,网络和细胞类型。由于该领域知道哪些基因在不同细胞类型中表达以及哪些基因相互作用继续改善,因此这些分析的鉴别能力也将提名特定细胞类型和生物网络以及随后的途径。同样,通过继续增加遗传学的样本量,遗传图谱的分辨率将继续提高。

4、 利用遗传变异鉴定将要进行的生物学分析有效的疾病模型

遗传分析的一个新的应用是利用遗传变异来帮助确定与询问致病过程最相关和最有用的实验分析。随着人类多能干细胞分化技术的发展,现在有可能创建可用于模拟发病机制的体外系统 - 但在确定哪些模型相关以及哪些测定足够精确和定量有用方面存在真正的挑战。

该团队认识到两种可能的方法来推进对致病过程的生物学基础的理解:对模型系统中高外显率突变的深入研究和人口规模分析的开发,这些分析能够同时分析来自大量具有不同基因组的供体的细胞。虽然前一种模型已用于已发表的研究,但在后一种模型中也存在潜在的未开发优势 - 很大程度上是因为迄今为止遗传结果的高度分布和多基因性质。

通过评估测量的表型可遗传的程度并与临床表型本身具有遗传相关性,遗传学可以在验证测定中发挥关键作用。该团队希望帮助开发实验系统,研究人员可以在这些系统中同时学习人类基因组变异产生的整个遗传效应 - 常见和罕见,无论大小。

5、主要研究人员:

Interdisciplinary Neurobiology and Model Systems 跨学科神经生物学与模型系统

斯坦利中心跨学科神经生物学家的一个重要目标是在新兴的遗传数据集中发现重要的聚合点,这将有助于疾病机制的系统识别和生物标志物和治疗目标的提名。 对于这个问题,我们采取了多管齐下的方法,重点关注分子、细胞和整合生物模型,这些模型概括了大脑功能和功能障碍,以推进公正的、大规模的方法,这些方法正是我们遗传学“剧本”的特征。主要包括以下三方面的内容:

(1) Molecular Neurobiology 分子神经生物学

(2) Cellular Neurobiology 细胞神经生物学

(3) Integrative Neurobiology 综合神经生物学

治疗学

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斯坦利精神病学研究中心的治疗学团队正在结合神经生物学、电生理学、基因工程、化验发展、计算生物学和药物化学,将遗传学的发现转化为治疗精神疾病的新方法。

2019精神疾病研讨会

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  • 地点:the auditorium of the Broad Institute, 415 Main Street, Cambridge MA 02142.
  • 主持人:Steve Hyman,Guoping Feng ,Ben Neale
  • 主题:将揭示极端多原性的基因结果转化为有用的生物学见解,以帮助患者。 特别欢迎研究生和博士后助理参加这次研讨会,以便建立这一跨学科领域,并在这一极具机遇和紧迫性的时刻解决病人及其家属所不能得到的医疗需求。

详细会议议程及内容请见官网。

发表成果

团队联系方式

1、一般查询

  • 联系人:Stanley Center Administration
  • 电子邮箱:stanleyadmin@broadinstitute.org
  • 联系电话:(617) 714-8400

2、新闻咨询

  • 相关部门:Broad Institute Office of Communications
  • 电子邮箱:communications@broadinstitute.org

3、职位申请

要查看斯坦利中心的职位空缺,请访问网页布罗德学院的职业中心。 使用关键词“Stanley”搜索职位

我们希望可以听取博士后候选人谁希望集中在遗传分析,神经生物学,干细胞生物学,翻译遗传学研究成果的生物学,或治疗发展。这些职位将与斯坦利中心的许多调查员合作,提供独特的培训机会,支持斯坦利中心的任务。有意者可以联系安德里亚•图钦或任何我们的调查员

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